L’Antimicrobial Drugs Advisory Committee della FDA ( Food and Drug Administration ) ha valutato la documentazione riguardante Zinplava ( Bezlotoxumab ), un farmaco per la prevenzione delle recidive dell’infezione da Clostridium difficile ( C. difficile ).
L’Advisory Committee ha ritenuto, con un voto di 10 a 5 e una astensione, che esiste sostanziale evidenza riguardo alla sicurezza e all'efficacia di Bezlotoxumab nella prevenzione delle recidive di infezione da Clostridium difficile nei pazienti di età uguale o superiore ai 18 anni.
Bezlotoxumab è una antitossina che viene somministrata assieme agli antibiotici che vengono utilizzati nel trattamento standard dell’infezione da Clostridium difficile.
Bezlotoxumab ha come obiettivo quello di neutralizzare la tossina B di C. difficile, una tossina che può danneggiare la parete intestinale e causare infiammazione, con conseguente diarrea.
La domanda di autorizzazione alla commercializzazione di Bezlotoxumab si basa in parte sui dati degli studi clinici MODIFY I e MODIFY II.
Gli studi, MODIFY I e MODIFY II, sono stati condotti in doppio cieco per valutare Bezlotoxumab, da solo o in combinazione con Actoxumab ( un anticorpo monoclonale interamente umano contro la tossina A di C. difficile ), rispetto al placebo nella prevenzione delle infezioni ricorrenti in pazienti trattati con antibiotici standard per la cura dell’infezione primaria o ricorrente.
Lo studio MODIFY I ha arruolato 1452 pazienti ( età mediana 65 anni ) in 19 Paesi, mentre lo studio MODIFY II ha arruolato 1203 pazienti ( età mediana 67 anni ) in 17 Paesi.
Gli studi sono stati condotti sia in ambiente ospedaliero sia in ambiente ambulatoriale.
L'endpoint primario di ogni studio è stato valutato nelle 12 settimane dopo la somministrazione del farmaco.
In totale sono stati valutati, 1396 e 1163 pazienti, rispettivamente, in MODIFY I e II.
Nello studio MODIFY I, i pazienti trattati con gli antibiotici standard di cura per il C. difficile sono stati assegnati in modo casuale a ricevere in un’unica infusione Bezlotoxumab ( 10 mg/kg ) ( n=403 ), Actoxumab ( 10 mg/kg ) ( n=242 ), la combinazione di Bezlotoxumab e Actoxumab ( 10 mg/kg per ciascun farmaco ) ( n=403 ) oppure placebo ( n=404 ).
Dopo un'analisi ad interim il braccio Actoxumab è stato arrestato per ragioni di efficacia e sicurezza.
Nello studio MODIFY II, i pazienti trattati con antibiotici standard di cura per il C. difficile sono stati assegnati in modo casuale a ricevere un’unica infusione di Bezlotoxumab ( 10 mg/kg ) ( n=407 ), Bezlotoxumab e Actoxumab ( 10 mg/kg ciascuno ) ( n=397 ) oppure placebo ( n=399 ).
In entrambi gli studi, il tasso di recidiva dell’infezione da C. difficile fino alla settimana 12, endpoint primario di efficacia, è risultato significativamente più basso nei bracci Bezlotoxumab ( 17.4%, p=0.0003 ) e ( 15.7%; p=0.0003 ), e nel braccio combinazione Bezlotoxumab e Actoxumab ( 15.9%, p inferiore a 0.0001 ) e ( 14.9%, p inferiore a 0.0001 ), versus gruppo placebo ( 27.6% ) e ( 25.7% ), rispettivamente.
In entrambi gli studi, il tasso di recidiva è risultato più basso nei bracci Bezlotoxumab rispetto ai bracci placebo nei sottogruppi di pazienti noti per essere ad alto rischio di recidiva da C. difficile, inclusi i pazienti con uno o più episodi di infezione nei 6 mesi precedenti, pazienti infettati dal ceppo BI/NAP1/027, pazienti con grave infezione da C. difficile, pazienti di età superiore ai 65 anni e pazienti con sistema immunitario compromesso.
Queste analisi di sottopopolazione erano pre-specificate nel protocollo per ciascun studio.
Gli eventi avversi sono stati paragonabili tra i bracci Bezlotoxumab e placebo.
In MODIFY I, le reazioni avverse più comuni nelle 4 settimane dopo l'infusione ( nausea, diarrea e piressia ) si sono verificate con tassi simili nel gruppo Bezlotoxumab ( 7.4%, 6.7% e 5.6% ) e nel gruppo placebo ( 6.5%, 5.0% e 2.8% ).
In MODIFY II, le reazioni avverse più comuni nelle 4 settimane dopo l'infusione ( nausea, diarrea e infezioni delle vie urinarie ) si sono verificate con una frequenza simile nel gruppo Bezlotoxumab ( 5.8%, 5.3% e 4.5% ) e nel gruppo placebo ( 3.4%, 6.6 % e 4.2% ).
Inoltre, i tassi di reazioni avverse gravi e i decessi erano comparabili tra i vari gruppi.
Dagli studi clinici di fase III MODIFY è emerso che Bezlotoxumab è efficace nel prevenire le recidive di C. difficile.
Il trattamento con la combinazione Bezlotoxumab e Actoxumab non ha fornito un’efficacia aggiuntiva rispetto al trattamento con il solo Bezlotoxumab.
Actoxumab da solo non ha prodotto alcun beneficio nella prevenzione delle recidive di C. difficile rispetto al placebo.
Sulla base di questi risultati, solo Bezlotoxumab è stato selezionato per la domanda di autorizzazione all'immissione in commercio. ( Xagena2016 )
Fonte: Merck, 2016
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