Signifor, il cui principio attivo è Pasireotide, trova indicazione nel trattamento dei pazienti adulti con malattia di Cushing per i quali l’intervento chirurgico si è rivelato inefficace o non è indicato.
Signifor è usato inoltre nel trattamento di pazienti adulti con acromegalia per i quali l'intervento chirurgico si è rivelato inefficace o non è indicato e che non sono adeguatamente controllati con altri medicinali noti come analoghi della Somatostatina.
Sia la malattia di Cushing sia l’acromegalia sono causate da tumori della ghiandola pituitaria ( una ghiandola situata alla base del cervello ). Nella malattia di Cushing, il tumore provoca un’eccessiva produzione di un ormone chiamato ACTH, il quale a sua volta stimola una produzione in eccesso di cortisolo ( un ormone noto anche come ormone dello stress, perché è rilasciato in condizioni di stress ).
Nell’acromegalia, il tumore provoca un’eccessiva produzione dell’ormone della crescita ( GH ), che stimola
un’eccessiva produzione di IGF-1 ( fattore di crescita dell’insulina 1 ).
Poiché il numero di pazienti affetti da queste malattie è basso, le malattie sono considerate rare e Signifor è stato qualificato come medicinale orfano.
Signifor è disponibile sotto forma di soluzione iniettabile nel tessuto sottocutaneo ( 0.3 mg, 0.6 mg e 0.9 mg ) o di polvere e solvente da ricostituire in una sospensione iniettabile nel muscolo ( 20 mg, 40 mg e 60 mg ).
Per il trattamento della malattia di Cushing, Signifor è somministrato per iniezione nel tessuto sottocutaneo con una dose iniziale di 0.6 mg due volte al giorno in sedi diverse ( preferibilmente la parte alta della coscia e l’addome ). I pazienti devono essere istruiti su come effettuare l’autoiniezione.
Due mesi dopo l’inizio della terapia deve essere valutata la risposta dei pazienti al trattamento e la dose deve essere aggiustata di conseguenza o, in assenza di beneficio, il trattamento deve essere interrotto.
L’insorgenza di effetti indesiderati può richiedere una temporanea riduzione della dose.
Nei pazienti con problemi epatici di grado moderato la dose iniziale deve essere ridotta a 0.3 mg due volte al giorno; la dose massima raccomandata è di 0.6 mg due volte al giorno.
Nei pazienti con acromegalia, Signifor è somministrato per iniezione ad azione prolungata nel muscolo gluteo ogni quattro settimane.
Il trattamento inizia con la dose di 40 mg ogni quattro settimane, somministrata da un operatore sanitario esperto.
A seconda della risposta del paziente o in caso di insorgenza di effetti indesiderati potrebbe essere necessario aggiustare la dose.
La dose massima raccomandata è di 60 mg ogni quattro settimane.
La Pasireotide è un analogo della Somatostatina, una copia dell’ormone naturale Somatostatina, nota per la capacità di bloccare il rilascio di ACTH e GH.
I recettori della Somatostatina si possono trovare in concentrazioni elevate sulle cellule tumorali, compresi i tumori della ghiandola pituitaria che causano la malattia di Cushing e l’acromegalia.
Analogamente alla Somatostatina, la Pasireotide si lega a tali recettori.
Nella malattia di Cusching, Signifor blocca la secrezione eccessiva di ACTH, il che contribuisce a ridurre i livelli eccessivi di cortisolo nel sangue, alleviando così i sintomi della malattia.
Nella acromegalia, Signifor blocca la secrezione eccessiva di GH e di IG-1, alleviando così i sintomi della acromegalia.
Signifor è stato studiato su 165 pazienti adulti affetti da malattia di Cushing per i quali l’intervento chirurgico non era indicato. I pazienti sono stati trattati con Signifor alla posologia di 0.6 mg due volte al giorno o di 0.9 mg due volte al giorno.
Il principale parametro della efficacia era rappresentato dalla percentuale di pazienti nei quali il livello di cortisolo nelle urine si era normalizzato dopo sei mesi di trattamento.
Questo studio ha individuato, inoltre, la percentuale di pazienti che avevano parzialmente risposto al trattamento e il cui livello di cortisolo nelle urine era diminuito di almeno il 50 % dopo sei mesi di trattamento.
Nel trattamento della acromegalia, Signifor è stato esaminato nell’ambito di due studi principali. Uno studio, della durata di 12 mesi, è stato condotto su 358 pazienti non-sottoposti in precedenza ad alcuna terapia e metteva a confronto Signifor con un Octreotide ad azione prolungata ( un altro analogo della Somatostatina ).
Il secondo studio è stato condotto su 198 pazienti nei quali la malattia non era stata adeguatamente controllata con un intervento chirurgico o con un’altra terapia medica e metteva a confronto l’efficacia di Signifor con quella di Octreotide o Lanreotide ad azione prolungata ( un terzo analogo della Somatostatina ) dopo 24 settimane di trattamento.
Al termine di entrambi gli studi i pazienti sono stati monitorati nel corso di una seconda fase di studio per un periodo massimo di 14 mesi.
In entrambi gli studi il principale parametro di efficacia era rappresentato dalla percentuale di pazienti che avevano risposto al trattamento, ossia nei quali i livelli di GH e IGF-1 erano diminuiti a valori predefiniti ( meno di 2.5 microg/litro per GH o nei limiti della norma per IGF-1 ).
Signifor si è dimostrato efficace nel ridurre i livelli di cortisolo nei pazienti con malattia di Cushing. Lo studio ha evidenziato che il 15% dei pazienti trattati con 0.6 mg di Signifor ( 12 pazienti su 82 ) e il 26% dei pazienti trattati con 0.9 mg di Signifor ( 21 pazienti su 80 ) hanno fatto registrare livelli normali di cortisolo nelle urine dopo sei mesi di trattamento.
Nel 34% dei pazienti a cui erano stati somministrati 0.6 mg di Signifor e nel 41% dei pazienti a cui erano stati somministrati 0.9 mg di Signifor i livelli di cortisolo nelle urine sono diminuiti di almeno il 50% dopo sei mesi di trattamento.
Signifor si è inoltre dimostrato efficace nel ridurre i livelli di GH e IGF-1 nei pazienti con acromegalia.
Nel primo studio il 31% ( 55 pazienti su 176 ) dei pazienti trattati con Signifor ha risposto alla terapia rispetto al 19% ( 35 pazienti su 182 ) dei pazienti trattati con Octreotide.
Nel secondo studio il 15% ( 10 pazienti su 65 ) dei pazienti trattati con Signifor 40 mg e il 20% ( 13 pazienti su 65 ) dei pazienti trattati con Signifor 60 mg hanno risposto al trattamento rispetto a nessuno dei 68 soggetti trattati con
Octreotide o Lanreotide.
Nella seconda fase di entrambi gli studi il beneficio di lungo termine di Signifor nei pazienti con acromegalia è stato confermato.
Gli effetti indesiderati più comuni di Signifor ( osservati in più di 1 paziente su 10 ) nei pazienti con malattia di Cushing sono iperglicemia, diabete mellito, diarrea, dolori addominali, nausea, colelitiasi ( formazione di calcoli ), reazioni in corrispondenza della sede di iniezione, affaticamento e aumento dei livelli ematici di emoglobina glicosilata ( una sostanza che dà una indicazione della efficacia del controllo della glicemia ).
Gli effetti indesiderati più comuni di Signifor ( osservati in più di 1 paziente su 10 ) nei pazienti con acromegalia sono iperglicemia, diabete mellito, diarrea e colelitiasi.
Signifor non deve essere somministrato a pazienti con gravi problemi epatici.
Il Comitato scientifico ( CHMP ) dell’EMA ( European Medicines Agency ) ha deciso che i benefici di Signifor sono superiori ai suoi rischi.
Il CHMP è del parere che, nonostante il limitato numero di pazienti affetti da malattia di Cushing che hanno risposto al trattamento e che hanno raggiunto la normalizzazione dei livelli di cortisolo nelle urine, Signifor potrebbe offrire benefici ai soggetti nei quali l’intervento chirurgico si è rivelato inefficace o non è indicato. Ha ritenuto inoltre che,
per questi pazienti, anche una risposta parziale può dare beneficio. Dopo due mesi di trattamento con
Signifor è possibile stabilire quali pazienti rispondono alla terapia e, in caso contrario, interrompere il
trattamento.
Il CHMP è altresì del parere che i dati forniti depongono in favore dell’uso di Signifor in pazienti con acromegalia nei quali l’intervento chirurgico si è rivelato inefficace o non è indicato, e nei quali la terapia con un altro analogo della Somatostatina non ha funzionato.
Per quanto concerne la sicurezza di Signifor, gli effetti indesiderati rilevati sono stati considerati gestibili oltre che simili a quelli provocati da altri medicinali appartenenti alla stessa classe, a eccezione della iperglicemia, che è stata più frequente e grave nei pazienti affetti da acromegalia trattati con Signifor. Pur ritenendo che questo rischio si possa facilmente controllare e gestire con medicinali antidiabetici standard, il CHMP ritiene che nei pazienti con acromegalia si debbano somministrare come terapia di prima scelta altri analoghi della Somatostatina e che l’uso di Signifor debba essere limitato ai casi in cui la condizione non è controllata da questi medicinali alternativi.
È stato elaborato un piano di gestione dei rischi per garantire che Signifor sia usato nel modo più sicuro possibile. In base a tale piano, al riassunto delle caratteristiche del prodotto e al foglio illustrativo di Signifor, sono state aggiunte le informazioni relative alla sicurezza, ivi comprese le opportune precauzioni che gli operatori sanitari e i pazienti devono prendere. ( Xagena2014 )
Fonte: EMA, 2014
Endo2014 Farma2014
