Il Comitato scientifico ( CHMP ) dell’EMA ( European Medicines Agency ) ha espresso parere favorevole per l’uso di Atezolizumab ( Tecentriq ) in monoterapia per il trattamento dei pazienti adulti affetti da carcinoma uroteliale metastatico ( mUC ) o localmente avanzato, trattati in precedenza con una chemioterapia contenente Platino o che non sono considerati idonei alla chemioterapia contenente Cisplatino.
Questa raccomandazione si è basata sui risultati dello studio randomizzato di fase III IMvigor211 e delle coorti 1 e 2 dello studio a braccio singolo di fase II IMvigor210.
Studio IMvigor211
Lo studio IMvigor211 è uno studio di fase III, disegnato per confrontare Atezolizumab con la chemioterapia standard, in pazienti con carcinoma avanzato della vescica, trattati in precedenza con una chemioterapia contenente Platino.
Lo studio ha coinvolto 931 pazienti, e ha valutato l'efficacia e la sicurezza di Atezolizumab rispetto alla chemioterapia scelta del medico ( Vinflunina, Paclitaxel o Docetaxel ), somministrati ogni tre settimane.
L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza globale ( OS ), mentre i principali endpoint secondari comprendevano: il tasso di risposta obiettiva ( ORR ), sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), durata della risposta ( DOR ) e sicurezza.
Lo studio IMvigor211 non ha raggiunto l'endpoint primario di sopravvivenza globale rispetto alla chemioterapia.
La sopravvivenza globale doveva essere valutata in una sequenza consecutiva ( valutazione gerarchica ) di popolazioni in studio definite in funzione dell'espressione di PD-L1.
La prima popolazione valutata comprendeva i pazienti con i livelli più elevati di espressione di PD-L1 ( IC2/3 ); seguivano i pazienti con un livello osservabile di espressione di PD-L1 ( IC1/2/3 ) e quindi la popolazione generale dello studio ( intention-to-treat; ITT ).
In base all'ordine gerarchico di valutazione pre-specificato, la popolazione IC2/3 ( maggiore o uguale a 5% ) è stata valutata per prima, con un hazard ratio ( HR ) per la sopravvivenza globale di 0.87 ( IC al 95%: 0.63-1.21; sopravvivenza globale mediana di 11.1 mesi rispetto a 10.6 mesi rispettivamente per Atezolizumab e chemioterapia ).
Nella popolazione generale dello studio ( ITT ), le persone trattate con Atezolizumab hanno raggiunto una sopravvivenza globale mediana di 8.6 mesi ( IC al 95%: 7.8-9.6 ) rispetto a 8.0 mesi ( IC al 95%: 7.2-8.6 ) con la chemioterapia ( HR=0.85, IC al 95%: 0.73-0.99 ).
Era necessario che fosse raggiunta la significatività statistica per le popolazioni oggetto dello studio, in questo ordine: IC2/3 ( maggiore o uguale a 5% ), IC1/2/3 ( maggiore o uguale a 1% ) e gruppo ITT.
Poiché questa significatività statistica non è stata raggiunta per la sopravvivenza globale nella popolazione IC2/3, non è stato possibile valutare i risultati in termini di significatività statistica nelle popolazioni IC1/2/3 e ITT per cui queste analisi sono state considerate descrittive.
I tassi di risposta globale sono risultati simili a quelli riportati in precedenza nello studio di fase II IMvigor210 e simili tra i due bracci dello studio. La durata mediana della risposta, un endpoint secondario, per i pazienti trattati con Atezolizumab è stata di 21.7 mesi ( IC al 95%: 13.0-21.7 ) nella popolazione generale dello studio, rispetto a 7.4 mesi ( IC al 95%: 6.1-10.3 ) nei pazienti trattati con la sola chemioterapia.
Alla data di cut-off dei dati, la maggior parte ( 63% ) delle persone che avevano risposto al trattamento con Atezolizumab continuava a rispondere, rispetto al 21% delle persone trattate con la chemioterapia.
Studio IMvigor210 ( Coorte 2 )
Nella Coorte 2 dello studio, gli endpoint co-primari di efficacia erano il tasso di risposta obiettiva confermato, valutato da un Comitato indipendente ( IRF ) secondo i criteri RECIST v1.1, e il tasso di risposta obiettiva valutato dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST modificati ( mRECIST ).
Un totale di 310 pazienti sono stati trattati con Atezolizumab alla dose di 1.200 mg per infusione endovenosa ogni 3 settimane fino a perdita del beneficio clinico.
Lo studio ha soddisfatto gli endpoint co-primari nella Coorte 2 con il tasso di risposta obiettiva statisticamente significativo valutato dal Comitato IRF secondo i criteri RECIST v1.1 e valutato dallo sperimentatore secondo i criteri mRECIST, rispetto a un tasso di risposta di controllo storico pre-definito del 10%.
È stata condotta, inoltre, una analisi con una durata mediana di follow-up di sopravvivenza di 21.1 mesi per la Coorte 2.
Il tasso di risposta obiettiva valutata dal Comitato IRF secondo i criteri RECIST v1.1 sono risultati essere il 28.0% ( IC al 95%: 19.5-37.9 ) nei pazienti con una espressione di PD-L1 IC2/3 ( maggiore o uguale a 5% ), il 19.3% ( IC al 95%: 14.2-25.4 ) nei pazienti con una espressione di PD-L1 IC1/2/3 ( maggiore o uguale a 1% ) e il 15.8% ( IC al 95%: 11.9-20.4 ) nella popolazione generale dello studio.
Il tasso di risposta obiettiva valutato dallo sperimentatore secondo i criteri mRECIST, anch’essi confermati e pari al 29.0% ( IC al 95%: 20.4-38.9 ) nei pazienti con una espressione di PD-L1 maggiore o uguale a 5%, al 23.7% ( IC al 95%: 18.1-30.1 ) nei pazienti con una espressione di PD-L1 maggiore o uguale a 1% e al 19.7% ( IC al 95%: 15.4-24.6 ) nella popolazione generale dello studio.
Il tasso di risposta completa valutato dal Comitato IRF secondo i criteri RECIST v1.1 nella popolazione generale dello studio è risultato pari a 6.1% ( IC al 95%: 3.7-9.4 ).
Per la Coorte 2, la durata di risposta mediana valutata dal Comitato IRF secondo i criteri RECIST v1.1 non è stata raggiunta in nessun sottogruppo di espressione di PD-L1 o nella popolazione generale dello studio; è stata tuttavia raggiunta nei pazienti con una espressione di PD-L1 inferiore a 1% ( 13.3 mesi; IC al 95%: 4.2-NS ).
Il tasso di sopravvivenza globale a 12 mesi è risultato pari al 37% nella popolazione generale dello studio.
Studio IMvigor210 ( Coorte 1 )
La coorte 1 dello studio IMvigor210 ha coinvolto 119 pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico, che non erano idonei alla chemioterapia contenente Cisplatino e non erano stati trattati in precedenza oppure avevano manifestato progressione della malattia almeno 12 mesi dopo la chemioterapia neoadiuvante ( prima dell'intervento chirurgico ) o adiuvante ( dopo l'intervento chirurgico ).
L'endpoint primario dello studio era il tasso di risposta obiettiva.
Sicurezza
La sicurezza di Atezolizumab è basata sui dati aggregati in 2.160 pazienti con carcinoma uroteliale metastatico e carcinoma del polmone non-a-piccole cellule.
Le reazioni più comuni sono state: senso di stanchezza ( 35.4% ), diminuzione dell'appetito ( 25.5% ), nausea ( 22.9% ), dispnea ( 21.8% ), diarrea ( 18.6% ), piressia ( 18.3% ), eruzione cutanea ( 18.6% ), vomito ( 15.0% ), artralgia ( 14.2% ), astenia ( 13.8% ) e prurito ( 11.3% ). ( Xagena2017 )
Fonte: Roche, 2017
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