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L’FDA ha revocato la sospensione clinica su Pacritinib nel trattamento della mielofibrosi


La sospensione clinica totale su indicazione della Agenzia regolatoria degli Stati Uniti, FDA ( Food and Drug Administration ) ( febbraio 2016 ) su tutti gli studi clinici condotti nell'ambito della richiesta di approvazione di un nuovo farmaco sperimentale presentata per Pacritinib è stata ora revocata.
La risposta completa presentata dalla Società produttrice, CTI BioPharma, ha incluso, tra gli altri elementi, relazioni finali sugli studi clinici PERSIST-1 e PERSIST-2 e il protocollo di uno studio clinico di esplorazione della dose richiesto dalla FDA.
Il nuovo studio PAC203 prevede l'arruolamento fino a 105 pazienti con mielofibrosi primaria che non hanno risposto a una precedente terapia con Ruxolitinib ( Jakavi ) per valutare la sicurezza e la relazione dose-risposta per quanto riguarda l'efficacia ( riduzione del volume splenico a 24 settimane ) di tre regimi posologici: 100 mg una volta al giorno, 100 mg due volte al giorno ( BID ) e 200 mg BID.
Il regime posologico di 200 mg BID è stato utilizzato nello studio PERSIST-2.

Pacritinib è stato valutato in due studi clinici di fase III, noti come il programma PERSIST, per pazienti affetti da mielofibrosi; uno di tali studi, denominato PERSIST-1, è stato condotto su un ampio gruppo di pazienti senza limitazioni in termini di conte piastriniche, mentre l'altro, denominato PERSIST-2, è stato condotto in pazienti con basse conte piastriniche.

Nell'agosto del 2014, Pacritinib ha ricevuto la designazione Fast Track ( procedura abbreviata ) da parte della FDA per il trattamento dei pazienti con mielofibrosi a rischio intermedio e alto, inclusi, ma non solo, quelli affetti da trombocitopenia ( bassa conta piastrinica ) correlata alla malattia, quelli che manifestavano trombocitopenia associata al trattamento con un'altra terapia anti-JAK2 o i pazienti che erano intolleranti a un'altra terapia anti-JAK2 o i cui sintomi non erano da essa ben controllati ( erano gestiti in modo sub ottimale ).

Gli studi clinici condotti nell'ambito della richiesta di approvazione di un nuovo farmaco sperimentale ( IND ) presentata per Pacritinib erano oggetto di una sospensione clinica totale disposta dalla FDA a febbraio 2016.
L’FDA aveva fatto presente che i risultati intermedi sulla sopravvivenza globale ottenuti nello studio PERSIST-2 che mostravano un effetto negativo sulla sopravvivenza erano coerenti con i risultati dello studio PERSIST-1 e che i decessi registrati nei pazienti partecipanti allo studio PERSIST-2 e trattati con Pacritinib includevano casi di emorragia intracranica, insufficienza cardiaca e arresto cardiaco.

PERSIST-1 era uno studio clinico multinazionale, randomizzato ( rapporto 2:1 ), controllato, in aperto, di fase III condotto per valutare l'efficacia e la sicurezza di Pacritinib rispetto alla migliore terapia disponibile BAT ( best available therapy ), esclusi gli inibitori di JAK2, costituita da un'ampia gamma di trattamenti attualmente in uso, in 327 pazienti affetti da mielofibrosi, indipendentemente dalla loro conta piastrinica.
Nello studio erano inclusi pazienti con grave trombocitopenia o potenzialmente letale.
I pazienti sono stati randomizzati a ricevere 400 mg di Pacritinib una volta al giorno o la terapia BAT, esclusi gli inibitori di JAK2.
Lo studio ha soddisfatto l'endpoint primario di riduzione del volume splenico ( SVR ) ( almeno il 35% dal basale alla settimana 24, valutata mediante RM/TC ).

Lo studio clinico multinazionale, randomizzato ( 1:1:1 ), controllato, in aperto, di fase III PERSIST-2 è stato condotto per valutare Pacritinib rispetto alla migliore terapia disponibile ( BAT ), compreso l'inibitore di JAK1/JAK2 Ruxolitinib, in pazienti affetti da mielofibrosi con conte piastriniche inferiori o uguali a 100.000 per microlitro.
I pazienti sono stati randomizzati a ricevere 200 mg di Pacritinib due volte al giorno ( BID ), 400 mg di Pacritinib una volta al giorno ( QD ) o la terapia BAT.
I risultati dello studio sono stati presentati al Congresso annuale dell'American Society of Hematology ( ASH ) nel dicembre 2016.
Lo studio ha soddisfatto uno degli endpoint co-primari, quello della riduzione del volume splenico ( almeno il 35% dal basale alla settimana 24, valutata mediante RM/TC ).
L'endpoint co-primario costituito da una riduzione del punteggio totale dei sintomi ( TSS ) non è stato raggiunto, ma è stata osservata una tendenza verso il miglioramento di questo indicatore.
Indipendentemente dal precedente trattamento con Ruxolitinib, la terapia con Pacritinib ha determinato un aumento statisticamente significativo della percentuale di pazienti con SVR rispetto alla BAT.
Benché non sia stato possibile eseguire una valutazione formale degli obiettivi secondari a causa del mancato raggiungimento di uno degli obiettivi primari, quando i due bracci di trattamento con Pacritinib sono stati valutati separatamente rispetto alla BAT, Pacritinib BID ha mostrato una percentuale di risposte più elevata in termini di riduzione del volume splenico e punteggio totale dei sintomi rispetto alla terapia BAT, mentre Pacritinib QD ha mostrato una percentuale di risposte più elevata soltanto in termini di riduzione del volume splenico rispetto alla terapia BAT.
Non sono state osservate differenze significative in termini di sopravvivenza globale ( OS ) tra i bracci di trattamento, considerando i dati censurati al momento della sospensione clinica.
Gli eventi avversi più comuni, di qualsiasi grado, manifestatisi durante il trattamento, che si sono verificati entro 24 settimane nel 20% o più dei pazienti trattati con Pacritinib, sono stati di natura gastrointestinale ( diarrea, nausea e vomito solitamente gestibili ) ed ematologica ( anemia e trombocitopenia ) e sono risultati generalmente meno frequenti con la somministrazione BID rispetto alla somministrazione QD.
Gli eventi avversi gravi più comuni manifestatisi durante il trattamento ( incidenza maggiore o uguale a 5% riportata in un qualsiasi braccio di trattamento, indipendentemente dal grado ) sono stati anemia, trombocitopenia, polmonite e insufficienza renale acuta e nessuno di essi, considerato singolarmente, ha superato l'incidenza dell'8% in un qualsiasi braccio.

Pacritinib è un inibitore orale sperimentale delle chinasi con specificità per JAK2, FLT3, IRAK1 e CSF1R.
La famiglia di enzimi JAK è un componente centrale nelle vie di trasduzione del segnale che svolgono un ruolo essenziale per una normale crescita e sviluppo delle cellule del sangue, nonché per l'espressione delle citochine infiammatorie e per le risposte immunitarie.
È stato dimostrato che mutazioni in queste chinasi sono direttamente legate allo sviluppo di una varietà di tumori del sangue, compresi neoplasie mieloproliferative, leucemie e linfomi.
Oltre alla mielofibrosi, il profilo dell'attività inibitoria di Pacritinib sulle chinasi suggerisce una sua possibile utilità terapeutica in patologie quali leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica, leucemia mielomonocitica cronica, e leucemia linfocitica cronica, in virtù della sua capacità di inibire c-fms, IRAK1, JAK2 e FLT3.

La mielofibrosi è uno dei tre tipi principali di neoplasie mieloproliferative ( NMP ), un gruppo strettamente correlato di tumori ematologici progressivi.
I tre tipi principali di NMP sono la mielofibrosi primaria ( MFP ), la policitemia vera ( PV ) e la trombocitemia essenziale ( TE ).
La mielofibrosi è una malattia grave e potenzialmente letale del midollo osseo, causata dall'accumulo di cellule maligne in tale distretto, che provoca una risposta infiammatoria e la fibrosi del midollo osseo stesso.
La sostituzione del midollo osseo con tessuto fibroso limita la sua capacità di produrre globuli rossi, facendo sì questa funzione venga assunta dalla milza e dal fegato.
I sintomi derivanti da questa malattia includono ingrossamento della milza, anemia, estremo affaticamento e dolore.
La prevalenza stimata delle neoplasie mieloproliferative indica che vi sono circa 300.000 persone che vivono con questa malattia negli Stati Uniti, circa 18.000 delle quali sono affette da mielofibrosi.
In Europa, vi è un'ampia variabilità della prevalenza osservata a seconda delle diverse fonti di dati.
I pazienti affetti da mielofibrosi hanno un'età mediana di 64 anni al momento della diagnosi e la malattia è di tipo progressivo, con il 20% circa dei pazienti che alla fine sviluppano una leucemia mieloide acuta.
La sopravvivenza mediana dei pazienti con mielofibrosi ad alto rischio è inferiore a un anno e mezzo, mentre nel complesso la sopravvivenza mediana dei pazienti affetti da mielofibrosi è di circa 6 anni. ( Xagena2017 )

Fonte: CTI BioPharma, 2017

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